Персистенція або зникнення вірусу папіломи людини після інфікування в репродуктивному віці: який статус?

Огляд «Жіноче здоров’я» (Women’s Health)


«Жіноче здоров’я» (Women’s Health). – Т. 17. – С. 1-5

© Автор(и), 2021 (The Author(s), 2021). Інструкції щодо повторного використання статті:

sagepub.com/journals-permissions DOI: 10.1177/17455065211020702

journals.sagepub.com/home/whe

 

Персистенція або зникнення вірусу папіломи людини після інфікування в репродуктивному віці: який статус?

 

Систематичний огляд літератури та результатів останніх досліджень щодо застосування вагінального гелю, який містить діоксид кремнію, лимонну кислоту та селеніт

 

Йоганнес Губер (Johannes Huber)1, Анна Мюллер (Anna Mueller)2, Мануела Сайлер (Manuela Sailer)2, Педро-Антоніо Регідор (Pedro-Antonio Regidor)3

 

Анотація

Рак шийки матки, що є третім за поширеністю раком у жінок, майже в усіх випадках розвивається на тлі стійкої інфекції, яку викликає вірус папіломи людини (ВПЛ) високого ризику. Незважаючи на те, що ВПЛ-інфекція на 80-90% є тимчасовою та зникає спонтанно протягом 24 місяців, жінки із даним захворюванням входять до групи ризику розвитку уражень шийки матки.

На сьогодні вивчалися різні терапевтичні підходи для сприяння регресу уражень низького ступеня або запобігання їх прогресуванню. Вони включають застосування 5-фторурацилу, куркуміну, іміквімоду, інтерферонів, вітаміну D тощо. Також було проаналізовано ефект пробіотиків та вагінальної терапії карбоксиметил-бета-глюканом. 

За наявними даними, позбавленню ВПЛ високого ризику, очевидно, сприяло лікування новим вагінальним гелем, що містить високодисперсний SiO2 та комбінацію лимонної кислоти і натрію з антиоксидантними властивостями. Через шість місяців застосування цей засіб продемонстрував покращення результатів цитологічного мазка за Пап-тестом (ASC-US, LSIL, ASC-H або HSIL) у 80,9% осіб. Зникнення ВПЛ спостерігалося у 53% випадків після трьох місяців використання гелю. Показник дещо зріс у контрольній групі учасниць, які не отримували лікування, із 78,3% на початку до 83% через три місяці. Відсоток пацієнток, котрі мали позитивний результат тесту на онкобілки p16/Ki67, при застосуванні гелю впродовж шість місяців значно зменшився – із 75% на початку до 5,3%, тоді як у групі, яка не отримувала терапії, – лише незначно (91,5 та 75,2% відповідно). Таким чином, вчені дійшли висновків, що досліджений вагінальний гель сприяє суттєвому поліпшенню результатів цитологічного мазка (ASC-US, LSIL, ASC-H або HSIL) та отриманню негативного результату тестування на ВПЛ.

Нижче представлений огляд літератури, присвяченої різним терапевтичним підходам, зокрема результатів останніх досліджень із вивчення ефекту вагінального гелю, що містить діоксид силікату, лимонну кислоту та селеніт.

 

Ключові слова: зникнення вірусу папіломи людини, Пап-тест, діоксид кремнію, вагінальний гель

Дата отримання: 5 лютого 2021 р.; переглянуто: 27 квітня 2021 р.; прийнято: 6 травня 2021 р

 

1 Університетська жіноча клініка Відня (Universitätsfrauenklinik Wien), Австрія;

2 Фармацевтична компанія «Екселтіс Джермані ГмбХ» (Exeltis Germany GmbH), Ісманінг, Німеччина;

3 Фармацевтична компанія «Екселтіс Джермані ГмбХ» (Exeltis Germany GmbH), Ісманінг, Німеччина

 

Автор, відповідальний за переписку:

П.-А. Регідор (P.-A. Regidor), «Екселтіс Джермані» (Exeltis Germany), Адальпероштрасе (Adalperostr.) 84, 85737, Ісманінг, Німеччина.

Електронна пошта: pedro-antonio.regidor@exeltis.com

 


Некомерційна ліцензія Creative Commons CC BY-NC: ця стаття поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), яка дозволяє некомерційне використання, відтворення та поширення матеріалу без додаткового дозволу за умови, що оригінальну публікацію зазначено на сторінках SAGE для відкритого доступу (https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).


 

Вступ

Рак шийки матки – третій за поширеністю рак у жінок, який щороку спричиняє приблизно 300 тис. зареєстрованих летальних випадків у всьому світі. Дев’ять із десяти жінок, які померли від даного захворювання, проживали у країнах із низьким рівнем доходів. Рак шийки матки є значним тягарем для цих країн, оскільки часто являє собою основну причину смерті від онкопатології серед жінок [2]. Незважаючи на високий рівень летальності, рак шийки матки вважається захворюванням, якому можна запобігти, із повільним прогресуванням та відомою причиною.

Вірус папіломи людини (ВПЛ) є найчастіше діагностованою інфекцією, що передається статевим шляхом; виявлено понад 100 типів ВПЛ [2]. ВПЛ уражає базальний шар шкіри та слизових оболонок, а типи ВПЛ із низьким ризиком призводять до виникнення доброякісних папілом або бородавок [2]. Однак стійка інфекція із ВПЛ високого онкогенного ризику (наприклад, ВПЛ 16 і 18-го типу) є причиною майже 100% випадків інвазивного раку шийки матки, більшості випадків раку анального каналу, а також підгрупи раку вульви, піхви, статевого члена та ротоглотки [3-5].

Хоча між ВПЛ-інфекцією та раком шийки матки існує тісний зв’язок, лише у 10-20% жінок наявна стійка інфекція як передумова для розвитку канцерогенезу шийки матки [4, 6, 7]. Близько 80-90% ВПЛ-інфекцій є транзиторними і минають спонтанно протягом 24 місяців після першого виявлення [4-7].

Серед супутніх факторів, що спричиняють персистенцію інфекції ВПЛ, слід відзначити такі, як високий паритет, значна кількість статевих партнерів, генетичні чинники, куріння та коінфекція з іншими інфекційними агентами, що передаються статевим шляхом, приміром вірусом простого герпесу 2-го типу та Chlamydia trachomatis [8-11]. Крім того, з огляду на епідеміологічні дані, використання оральних контрацептивів та його тривалість пов’язані з підвищеною імовірністю розвитку інвазивного раку. Своєю чергою після припинення їх приймання ризик знижується [12]. 

В останніх дослідженнях вчені мали на меті детальніше розглянути фактори, що зумовлюють виведення ВПЛ з організму та його персистенцію. Однак дані щодо супутніх чинників, які впливають на ці події, все ще неповні та частково суперечливі [13, 14].

На молекулярному рівні з’являються докази того, що в осіб зі стійкою інфекцією ВПЛ порушується клітинна імунна відповідь. Цитокіни, такі як інтерлейкін (IЛ)-10, IЛ-6 та трансформувальний фактор росту (TFG-)β1, у таких пацієнток підвищені, що вказує на зміщення у бік цитокінів типу Th2 за розвитку раку шийки матки. Місцевий імунний захист може знизитися, що, відповідно, призводить до інтеграцію вірусу, а також клітинної трансформації та імморталізації [15-17].

Пошкодження клітин внаслідок ВПЛ-інфекцій також є переважно минущим. Наприклад, якщо діагностовано інтраепітеліальне ураження шийки матки (CIN) 1-го ступеня, у 57% випадків воно регресує, у 32% – зберігається, тоді як у 12% – прогресує. Лише близько 5% уражень CIN 2-го ступеня прогресують до інвазії та 22% – до карциноми in situ [18]. Однак при дисплазії вищого ступеня відсоток прогресування зростає. За наявними даними, у жінок із діагнозом CIN 3-го ступеня сукупна частота розвитку інвазивного раку становила близько 31% протягом 30 років [19].

Слід зазначити, що вік впливає на рівень персистенції незалежно від ступеня CIN та типу ВПЛ. Молодші жінки мають вищі шанси на регрес хвороби, ніж у старшому віці, та кожні п’ять років ймовірність регресу зменшується приблизно на 20% [20].

Розвиток карциноми шийки матки – тривалий процес, якому передують добре описані диспластичні зміни, що дозволяє вчасно виявляти та контролювати захворювання. Тому в усьому світі впроваджуються стратегії профілактики раку шийки матки з метою запобігання і зниження захворюваності та смертності серед жінок із цією патологією. За даними ВООЗ, стратегії профілактики включають такі кроки, як [2]:

  1. Вакцинація проти ВПЛ для дівчат у віці 9-13 років з метою зниження рівня інфікування.
  2.  Регулярні огляди жінок віком >30 років для виявлення передракових уражень із застосуванням цитологічних методів та визначення жінок групи ризику відповідно до інфікування типами ВПЛ високого ризику.
  3. Точна і своєчасна діагностика раку для забезпечення відповідного лікування на кожній стадії.

Дослідження мазків клітин шийки матки можна проводити за допомогою тесту Папаніколау (Пап-тесту), щоб розрізнити різні типи клітин. Результати класифікують відповідно до міжнародної номенклатури Bethesda або мюнхенської номенклатури для диференціації передракових змін – негативних щодо інтраепітеліального ураження або злоякісності (NILM), Pap I і Pap II-a, доброякісних та злоякісних клітин [21, 22]. Виявлені шляхом цитологічного дослідження ураження нижчого ступеня, як-то атипові клітини плоского епітелію невизначеної значущості (ASC-US), або Pap II-p і плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження низького ступеня (LSIL), або Pap IIID1, здатні спонтанно регресувати до непомітного стану протягом 1-2 років, але й також прогресувати до тяжчих станів [10, 23].

Неясні результати, приміром виявлення атипових клітин плоского епітелію, що не виключають інтраепітеліальне ураження високого ступеня (ASC-H), чи Pap III-p, а також дані цитологічного дослідження щодо ураження вищого ступеня, як-от аденокарцинома in situ (AIS), або Pap IVa-g, потребують проведення діагностичного або підтверджувального тесту (кольпоскопії або біопсії). Адже не всі позитивні результати скринінгового обстеження свідчать про наявність передракових змін шийки матки або раку. Зокрема, це важливо для того, щоб жінки отримували адекватне лікування. Призначення точного курсу терапії також залежить від додаткових факторів, як-то вік, стійкість типів ВПЛ високого ризику та інших чинників ризику [24-27].

Отже, щоб запобігти надмірному призначенню лікарських засобів для терапії ВПЛ низького ступеня тяжкості, тестування ВПЛ із високим онкогенним ризиком (вр-ВПЛ) часто включають до стратегії скринінгу з метою оцінки ризику наявності оклюзії або потенційного прогресування до ураження вищого ступеня тяжкості [2, 28, 29]. Слід відзначити, що скринінг на ВПЛ особливо рекомендований для літніх жінок, оскільки стійкість вр-ВПЛ у цьому віці є більш значущою. Для порівняння, у жінок молодшого віку спостерігається спонтанний високий рівень зникнення ВПЛ-інфекцій [2, 30].

Через тягар інфекції ВПЛ та раку шийки матки тривають дослідження для розробки нових стратегій терапії. Зокрема, проходить тестування іміквімоду в нанокапсулах для лікування ВПЛ і раку шийки матки, що діє шляхом індукції загибелі онкоклітин, включно з апоптозом та автофагією [31, 32]. Також вивчається ефект терапевтичних вакцин для застосування при ВПЛ та пов’язаних із ним епітеліальних ураженнях, але потрібні клінічні випробування III фази для отримання додаткових даних [33]. Крім того, вчені розглядали інші лікувальні підходи, щоб сприяють регресу уражень низької ступеня тяжкості або попереджають прогресування, такі як 5-фторурацил, куркумін, іміквімод, інтерферони, вітамін D тощо [34, 36]. На додаток, увагу було приділено пробіотикам, але жодного ефекту щодо усунення ВПЛ високого онкогенного ризику не виявлено [37]. Своєю чергою вагінальна терапія карбоксиметил-бета-глюканом може знижувати ризик персистенції ВПЛ [38]. Однак на сьогодні ефективної стратегії лікування щодо зазначених медичних підходів розроблено не було.

 

DeflaGyn®

Нещодавно був розроблений вагінальний гель DeflaGyn®, що містить комбінацію лимонної кислоти та селеніту натрію з антиоксидантними властивостями. Завдяки такому ефекту цей засіб здатний знижувати ризик персистенції вірусу, оскільки окислювальний стрес асоційований із канцерогенезом, спричиненим ВПЛ [39]. Крім того, вагінальний гель містить високодисперсні частинки діоксиду кремнію, які можуть зв’язувати білкові частинки. 

У попередньому дослідженні тривалістю 16 тижнів інтравагінальне застосування гелю покращувало цитологічний статус жінок з аномальними результатами клітинного матеріалу порівняно з тими, які не використовували засіб [40]. За отриманими даними автори виявили, що із 307 пацієнток, які були включені до аналізу, 186 (60,6%) мали III тип цитологічного мазка за Пап-тестом, а 119 (38,8%) – IIID тип. Частота спонтанної ремісії у нелікованих учасниць із III типом мазка за Пап-тестом становила 6%, із IIID типом – 11%. Показник ремісії у пацієнток, які отримували вагінальний гель, склав 77 і 71% при ІІІ та ІІІD типах патологічного мазка за Пап-тестом відповідно. Даних щодо зникнення ВПЛ отримано не було.

Наступну роботу було присвячено подальшому вивченню ефектів гелю [41]. Відкрите проспективне клінічне дослідження включало жінок, у котрих було отримано мазки з шийки матки, що підтверджували наявність ASC-US, LSIL, ASC-H або плоскоклітинного інтраепітеліального ураження високого ступеня (HSIL) [41].

Після виключення пацієнток із NILM за даними цитологічного аналізу 100 жінкам було призначене застосування вагінального гелю протягом трьох місяців (3×28 днів), тоді як контрольна група (n=106) не отримувала жодного лікування протягом дослідження. Далі йшов період спостереження без терапії в обох групах. Результати патологічного Пап-мазка, статус ВПЛ високого ризику та експресію онкобілків p16/Ki67 за допомогою імуноцитохімічного аналізу CINTec PLUS оцінювали на початку дослідження та через три місяці.

Після періоду спостереження дослідники провели аналіз CINTec PLUS та Пап-тест. Про успіх лікування свідчили цитологічні докази регресії початкового ураження ASC-US, LSIL, ASC-H або HSIL, що зникало або змінювалося на нижчий ступінь тяжкості, а також покращення статусу ВПЛ високого ризику та зниження експресії онкомаркерів.

Результати (без урахування виключених даних цитологічного аналізу здорових пацієнток) показали, що зі 100 жінок з аномальним мазком шийки матки, які отримували лікування вагінальним гелем із вмістом SiO2, селеніту та лимонної кислоти, у 22% було діагностовано ASC-US, у 58% – LSIL, у 9% – ASC-H і у 11% – HSIL. Після застосування даного засобу протягом трьох місяців у 75% учасниць покращилися результати цитологічного мазка (визначені як повне зникнення або перехід на ураження нижчого ступеня тяжкості). 

Через шість місяців покращення стану спостерігалося у 80,9% пацієнток. Серед мазків із шийки матки 56% були класифіковані як негативні щодо інтраепітеліального ураження або злоякісного новоутворення (NILM), 34% свідчили про ураження низького ступеня (ASC-US і LSIL), а 3% – про HSIL після трьох місяців із подальшим поліпшенням стану через шість місяців. Покращення було виявлене у 79,3% жінок із LSIL і 76,2% – ASC-US, з яких після шести місяців 4,8 і 5,2% відповідно досягли суттєвіших сприятливих результатів. Своєю чергою у 100% учасниці з ASC-H і 88,9% із HSIL спостерігалося поліпшення через шість місяців [41]. У групі жінок без лікування результати вихідного патологічного мазка із шийки матки показали рівний розподіл порівняно із тими, хто отримував лікування: зі 106 жінок у 23,6% було діагностовано ASC-US, у 55,7% – LSIL, у 16% – ASC-H та у 4,7% – HSIL. Проте під час дослідження спостерігалися менш виразні зміни.

Після завершення дослідження (через шість місяців) у 37,1% учасниць мало місце покращення результатів за Пап-тестом. Зокрема, у 16,2% спостерігалися малопомітні результати, тоді як у 71,4% все ще були виявлені ВПЛ нижчого ступеня (ASC-US чи LSIL), а у 12,4% – вищого ступеня (ASC-H або HSIL). З-поміж уражень низького ступеня тяжкості на вихідному рівні у 25 та 23,7% пацієнток з ASC-US та LSIL відповідно відзначалося поліпшення, а у 45,8 та 8,5% – перехід ураження до вищого ступеня. Усі результати щодо HSIL на початковому етапі покращилися та у 82,3% жінок з ASC-H. В одному випадку ASC-H прогресував до HSIL. 

Таким чином, згідно зі статистичною оцінкою за допомогою точного критерію Фішера, зв’язок між використанням вагінального гелю і загальним покращенням даних цитологічного аналізу був дуже значущим порівняно із групою, яка не отримувала лікування (p<0,0001) [41].

У тому ж дослідженні для оцінки ефективності вагінального гелю оцінювали усунення ВПЛ високого ризику. У групі жінок, які отримували лікування, 87% мали позитивні результати цитологічного аналізу на ВПЛ високого ризику на початковому етапі. Через три місяці цей показник знизився до 41% ВПЛ високого ризику, що відповідало 53% виведення ВПЛ з організму. Більшість пацієнток з ураженнями, ступінь яких знизився до NILM, або ж вони регресували до ASC-US, мали негативні результати цитологічного дослідження на ВПЛ протягом трьох місяців. Але більшість учасниць із ВПЛ вищого ступеня тяжкості продовжували мати позитивні результати щодо ВПЛ високого ризику [41].

У групі порівняння усунення ВПЛ не спостерігалося. На додачу, відсоток позитивних результатів тесту на ВПЛ збільшився на 6% протягом трьох місяців (83 vs 78,3% на початку). Цей висновок узгоджується із даними щодо мінімального загального покращення результатів цитологічного мазка. Крім того, 50% непідозрілих мазків (NILM) і 64,3% ASC-US були діагностовані як ВПЛ-позитивні з високим ризиком (порівняно із 14,3 та 27,8% у групі терапії відповідно). Тож вплив лікування вагінальним гелем на загальне усунення ВПЛ був дуже значущим згідно з точним критерієм Фішера (p<0,0001) [41].

Щодо результатів цитологічного дослідження CINTec PLUS спостерігалася подібна динаміка. У групі застосування вагінального гелю частота позитивних результатів ВПЛ за CINTec PLUS знизилася із 75% усіх випадків на початку до 12 і 5,3% через 3 та 6 місяців відповідно, тоді як у групі, яка не отримувала лікування, показник зменшився з 91,5% на вихідному рівні до 74,5 і 75,2% через 3 та 6 місяців відповідно. Різниця ефекту терапії також була статистично достовірною (p<0,0001) [41].

Отже, результати дослідження продемонстрували регрес уражень CIN у жінок за допомогою вагінального гелю [41]. Жодна з учасниць не вибула з дослідження під час фази активного лікування. 

Слід зазначити, що 3-місячний період спостереження не завершили шість пацієнток групи лікування та одна – контрольної групи. Загалом було зареєстровано 42 небажаних явища, більшість із яких виявилися легкими чи помірними. Було зафіксовано вагінальний свербіж або печіння, кров’янисті виділення, посилення вагінальної кровотечі, вагінальний мікоз/герпес або незначні спазми в животі. Серйозних побічних явищ не спостерігалося. Крім того, було підтверджено відсутність системної абсорбції селену [41].

 

Висновки

Отримані дані дослідження ще раз підтверджують той факт, що усунення ВПЛ відіграє важливу роль у всіх стратегіях лікування. Виявлено, що навіть якщо початкові результати цитологічного аналізу не є патологічними, жінки, діагностовані як ВПЛ-позитивні з високим ризиком, мають високу ймовірність розвитку передракових уражень [42]. Як показано, частота виведення такого ВПЛ з організму становить 43% протягом шести місяців за середньої тривалості 224 дні [43, 44]. Вважається, що до 90% ВПЛ-інфекцій минають упродовж двох років [4]. На відміну від цього, аномальні результати цитологічного аналізу пов’язані з персистенцією ВПЛ високого ризику, а 2-річна кумулятивна частота його регресу складає від 35 до 53%[42, 45]. 

Таким чином, результати дослідження вказують на те, що 3-місячне застосування вагінального гелю, що містить дисперсний SiO2 та комбінацію лимонної кислоти і селеніту натрію з антиоксидантними властивостями, сприяло позбавленню ВПЛ високого ризику в 53% випадків, тоді як у групі без лікування підтверджене незначне збільшення на 6%. Крім того, покращення результатів Пап-тесту мало місце у 80,9% жінок на тлі застосування вагінального гелю, тоді як у контрольній групі – лише у 37,1%. Це важливо, оскільки тільки у 5,3% пацієнток, які використовували вагінальний гель, було відзначено позитивний результат аналізу на p16/Ki67 через шість місяців порівняно з 75,2% у групі без лікування.

Отже, можна дійти висновків, що досліджений вагінальний гель сприяє значному поліпшенню результатів цитологічного мазка стосовно ВПЛ-інфекції та усуненню ВПЛ високого патогенного ризику.

 

Внесок авторів 

П.-A.Р., A.M. та M.С. відповідали за оформлення й написання матеріалу. Дж.Х. відповідав за дослідження даних літератури та їх перевірку.

 

Конфлікт інтересів

Автори заявили про такі потенційні конфлікти інтересів щодо дослідження, авторства та/або публікації цієї статті: П.-A.Р. є співробітником «Екселтіс Хелскеа» (Exeltis Healthcare). A.M. є співробітником «Екселтіс Джермані ГмбХ» (Exeltis Germany GmbH). М.С. є співробітником «Екселтіс Джермані ГмбХ» (Exeltis Germany GmbH). Професор Дж.Х. заявляє про відсутність конфлікту інтересів.

 

Фінансування

Автори не отримували фінансової підтримки за дослідження, авторство та/або публікацію цієї статті.

 

Ідентифікатор ORCID

Педро-Антоніо Регідор https://orcid.org/0000-0002-9551-2847

 

Джерела літератури

  1. Бруні Л., Альберо Г., Серрано Б. та ін. Інформаційний центр ICO/IARC з ВПЛ та раку (Інформаційний центр ВПЛ). Вірус папіломи людини та пов’язані з ним захворювання у світі, Підсумковий звіт 27.07.2019 р., https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf.
  2. Комплексна боротьба з раком шийки матки: посібник з основної практики (дані бібліотеки ВООЗ, каталогізація в публікації). 2-е вид. 2014 р., https://www.who.int/reproductivehealth/publications/cancers/cervical-cancer-guide/en.
  3. Валбумерс Дж.М., Якобс М.В., Манос М.М. та ін. Вірус папіломи людини є необхідною причиною інвазивного раку шийки матки у всьому світі. «Патологія», 1999; 189 (1): 12-19.
  4. Гравітт П.І. Відоме – невідоме про ВПЛ. «Клінічні дослідження», 2011; 121 (12): 4593-4599.
  5. Хаусен Х.З. Рак, асоційований із папіломавірусами: від основних досліджень до клінічного застосування. «Огляди природи раку», 2002; 2 (5): 342-350.
  6. Шиффман М, Вентценсен Н, Вакхолдер С та ін. Тестування на вірус папіломи людини для профілактики раку шийки матки. «Журнал Національного інституту раку», 2011; 103 (5): 368-383.
  7. Шанмугасундарам С., Ю Дж. Націлювання на стійку інфекцію вірусу папіломи людини. «Віруси» 2017; 9: 229.
  8. Єнсен К.І., Шмідел С., Норрід Б та ін. Рівність як кофактор високого ступеня захворювання шийки матки серед жінок зі стійкою інфекцією вірусу папіломи людини: 13-річне спостереження. «Британський журнал раку», 2013; 108 (1): 234-239.
  9. Кастельсаг X і Муньоз Н. Розділ 3: кофактори в канцерогенезі вірусу папіломи людини — роль паритету, оральних контрацептивів і тютюнокуріння. «Журнал Національного інституту раку. Монографії», 2003; 2003: 20-28.
  10. Єтімалар Х., Касап Б, Цукурова К та ін. Кофактори інфікування вірусом папіломи людини та канцерогенезу шийки матки. «Архіви акушерства і гінекології», 2012; 285: 805-810.
  11. Дальстром Л.А., Андерссон К., Луостарінен Т. та ін. Проспективне сероепідеміологічне дослідження вірусу папіломи людини та інших факторів ризику раку шийки матки. «Епідеміологія раку, біомаркери та профілактика», 2011; 20 (12): 2541-2550.
  12. Епплбі П., Берал В., Беррінгтон де Гонсалес А. та ін. Рак шийки матки та гормональні контрацептиви: спільний повторний аналіз індивідуальних даних 16 573 жінок із раком шийки матки та 35 509 жінок без раку шийки матки з 24 епідеміологічних досліджень. «Ланцет», 2007; 370: 1609-1621.
  13. Конфорті М., Кароцці Ф., Заппа М. та ін. Вірус папіломи людини та фактори ризику в когорті тосканських жінок у віці 18-24 роки: результати під час одужання. «ВМС Інфекційні хвороби», 2010; 10: 157.
  14. Саммарко М.Л., Дель Річчо І, Тамбурро М. та ін. Типоспецифічна персистенція та пов’язані з нею фактори ризику інфекцій вірусу папіломи людини у жінок, які живуть у Центральній Італії. «Європейський журнал акушерства, гінекології, репрудоктивної біології», 2013; 168: 222-226.
  15. Бонін-Якоб С.М., Заторре Алмейда-Луго Л., Пуга М.А.М. та ін. ІЛ-6 та ІЛ-10 у сироватці та клітинах шийки матки пацієнток із високим ризиком, інфікованих вірусом папіломи людини. PLoS ONE, 2021; 16 (3): e0248639.
  16. Торрес-Поведа, Баена-Роман М., Мадрид-Гонсалес С. та ін. Роль ІЛ-10 і ФНП-β1 в місцевій імуносупресії при ВПЛ-асоційованій неоплазії шийки матки. «Світовий журнал клінічної онкології», 2014; 5 (4): 753-763.
  17. Скотт М.І., Швецов Ю.Б., Томпсон О.Ю. та ін. Цитокіни шийки матки та кліренс інфікування вірусом папіломи людини: когортне дослідження ВПЛ на Гаваях. «Міжнародний журнал раку», 2013; 133: 1187-1196.
  18. Остор А.Г. Природна історія інтраепітеліальної неоплазії шийки матки: критичний огляд. «Міжнародний журнал гінекологічної патології», 1993; 12 (2): 186-192.
  19. МакКреді М.Р. Шарплз К. Джей, Поул C. та ін. Природна історія неоплазії шийки матки та ризик інвазивного раку в жінок з інтраепітеліальною неоплазією шийки матки 3: ретроспективне когортне дослідження. «Ланцет. Онкологія», 2008; 9 (5): 425-434.
  20. цур Хаузен Х. Папіломавіруси та рак: від основних досліджень до клінічного застосування. «Огляди природи раку», 2002; 2 (5): 342-350.
  21. Чаттерджі Т., Гілл С.С. і Рак Р. Стандартизація звітів про цитопатологію шийки матки та піхви: система Bethesda для звітування про цитологічні діагнози шийки матки та піхви. «Медичний журнал Збройних сил Індії», 2000; 56: 45-49.
  22. Чіркел С., Бароп С і Бейєр Д.А. Порівняння методів II та III Мюнхенської номенклатури зразків мазків Папаніколау. «Журнал Турецько-Німецької гінекологічної асоціації», 2015; 16: 203-207.
  23. Леллє Р. і Кюпперс В. Глава 3: Аномальні знахідки шийки матки. «Кольпоскопія на практиці», 2-е видання., 2014, p. 303.
  24. Марквардт К., Зємке П., Нейман К. та ін. Оцінка ризику цитологічних даних при скринінгу раку шийки матки. «Гінекологія», 2019; 52: 937-944.
  25. дос Сантос А.В., дос Сантос Г.Т. Брекман Р.Л. та ін. Спостереження за жінками з цитологічними аномаліями шийки матки: події прогресування та регресії. «Азіатсько-Тихоокеанський журнал профілактики раку», 2019; 20 (4): 1019-1024.
  26. Лондесброу П., Хо Л., Террі Дж. та ін. Генотип вірусу папіломи людини як предиктор персистенції та розвитку уражень у жінок із незначними аномаліями шийки матки. «Міжнародний журнал раку», 1996; 69 (5): 364-368.
  27. Шлехт Н.Ф., Платт Р.В., Дуарте-Франко Е та ін. Інфекція вірусу папіломи людини та час до прогресування і регресії внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки. «Журнал Національного інституту раку», 2003; 95 (17): 1336-1343.
  28. Тота Дж, Махмуд С.М., Ференці А. та ін. Перспективні стратегії скринінгу раку шийки матки в еру після вакцинації від вірусу папіломи людини. «Сексуальне здоров’я», 2010; 7(3): 376-382.
  29. Вентценсен Н, Шиффман М., Палмер Т. та ін. Аналіз сортування ВПЛ-позитивних жінок при скринінгу раку шийки матки. «Журнал клінічної вірусології», 2016; 76 (Додаток. 1): S49-S55.
  30. Канг Л., Касл Р.І. Чао Ф-Х. та ін. Проспективне дослідження вікових тенденцій зараження вірусом папіломи людини високого ризику в сільській місцевості Китаю. «BMC. Інфекційні хвороби», 2014; 14: 96.
  31. Френк Л.А., Газзі Р, Mелло П. та ін. Наноемульгований анти-ВПЛ-іміквімод: нова потужна формула для лікування раку шийки матки. «Журнал Американської асоціації вчених-фармацевтів», 2020; 21 (2): 54.
  32. Френк Л.А., Газзі Р, Mелло П. та ін. Нанокапсули з іміквімодом покращують цитотоксичність у клітинній лінії раку шийки матки. «Європейський журнал фармацевтики та біофармацевтики», 2019; 136: 9-17.
  33. Барра Ф., Корте Л.Д., Нобераско Г. та ін. Досягнення в галузі терапевтичних вакцин для лікування інтраепітеліальної неоплазії шийки матки, пов’язаної з вірусом папіломи людини. «Журнал досліджень акушерства та гінекології», 2020; 46 (7): 9891006.
  34. Мутомбо А.Б., Сімоенс С., Тозін Р. та ін. Ефективність комерційно доступних біологічних агентів для місцевого лікування внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки: систематичний огляд. «Систематичні огляди», 2019; 8 (1): 132.
  35. Шульте-Юббінг С., Шлетт С., Крікут І., та ін. Хронічні інфекції шийки матки та дисплазія (CIN I, CIN II): вагінальне лікування вітаміном D (висока доза): новий ефективний метод? «Дерматоендокринологія», 2014; 6 (1): e27791.
  36. Ферранте Ж.М., Мейхью Д.Й., Голдберг С. та ін. Емпірична обробка мінімально аномальних мазків методом Папаніколау за допомогою 0,75% вагінального гелю метронідазолу. «Журнал Американської ради сімейної практики», 2002; 15 (5): 347-354.
  37. Оу Ю.Ц., Фу Х.Ц., Ценг Ц.В. та ін. Вплив пробіотиків на кліренс генітального вірусу папіломи людини високого ризику та якість мазка шийки матки: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. «BMC Жіноче здоров’я», 2019; 19 (1): 103.
  38. Лавітола Дж., Корте Л.Д., Де Роса Н. та ін. Вплив на відновлення мікробіоти піхви та епітелізацію шийки матки у пацієнтів із ВПЛ, які проходять вагінальне лікування карбоксиметил-бета-глюканом. «Міжнародні дослідження БіоМед», 2020; 2020: 5476389.
  39. Де Марко Ф. Окислювальний стрес і канцерогенез ВПЛ. «Віруси», 2013; 5: 708-731.
  40. Хубер Дж., Пьотш Б., Гантшахер М. та ін. Рутинне лікування цитологічних змін шийки матки: стандарт діагностики, профілактика та рутинне лікування змін цитологічних клітин шийки матки – оцінка даних первинної та вторинної профілактики та рутинного лікування в контексті анонімного збору даних від гінекологів-практиків; академічне дослідження без втручання. «Акушерство і гінекологія», 2016; 76 (10): 1086-1091.
  41. Maйор А.Л., Дворак В., Шварцова Дж. та ін. Ефективність і безпека адсорбуючого та антиоксидантного вагінального гелю на CIN1 та 2, ВПЛ високого ризику та p16/Ki-67: рандомізоване контрольоване дослідження. «Архіви акушерства і гінекології», 2021; 303 (2): 501-511.
  42. Дальштейн В., Рісмюллер Д, Прете Дж.Л. та ін. Персистенція та навантаження на ВПЛ високого ризику є предикторами розвитку високодиференційованих уражень шийки матки: поздовжнє французьке когортне дослідження. «Міжнародний журнал раку», 2003; 106: 396-403.
  43. Бюлкманс Н.В., Беркхоф Дж., Бюлк С. та ін. Показники кліренсу за типом ВПЛ високого ризику при скринінгу шийки матки. «Британський журнал раку», 2007; 96: 1419-1424.
  44. Гудман М.Т., Швецов Ю.Б., МакДюффі К. та ін. Поширеність, інфікування та усунення цервікального вірусу папіломи людини серед жінок із нормальною цитологією: когортне дослідження вірусу папіломи людини на Гаваях. «Дослідження раку», 2008; 68: 8813-8824.
  45. Олт К.А. Епідеміологія та природна історія інфекцій вірусу папіломи людини у жіночих статевих шляхах. «Інфекційні хвороби акушерства і гінекології» 2006; 2006 (Додаток): 40470-40475.

 

Додайте коментар