Ефективність і безпека використання абсорбувального та антиоксидантного гелю при цервікальній інтраепітеліальній неоплазії 1-го і 2-го типів, ВПЛ-інфекції з високим ризиком і за наявності маркерів p16/Ki-67: рандомізоване контрольоване дослідження

Attil Louis Major, MD PhD1,2, Vladimir Dvo  k, MD PhD3, Jana Schwarzowa, MD4, Ales Skrivanek, MD PhD5,  Tom   Malik, MD6, Marek Pluta, MD, PhD7, Ivanna Mayboroda, MD8, Etienne Marc Grandjean, MD9,10  1 Femina Gynaecology Centre, Geneva, Switzerland  

2 Cantonal Hospital, Department of Obstetrics & Gynecology, University of Fribourg, Switzerland  3 Centrum ambulantni gynekologie a primární p  e, s.r.p., Brno, Czech Republic 

4 Smetanova 388, 252 64 Velké Prilepy, Prague-West, Czech Republic 

5 G-CENTRUM Olomouc, s.r.o. Olomouc, Czech Republic  

6 Gyneko spol, s.r.o., Vsetin, Czech Republic  

7 Faktulni nemocnice v Motole (University Hospital Motol) Onkogynekologická a kolposkopická ambulance,   Praha, Czech Republic  

8 University Hospital of Geneva, Department of Obstetrics & Gynecology, Swityerland  

9 Phidalsa Pharma-Consultants, Petit-Lancy/Geneva, Switzerland  

10 Camara-Partners, Consultant, Nyon, Switzerland 

Journal: Archives of Gynecology and Obstetrics,дата публикации 20.11.2020 

Title: Efficacy and safety of an adsorbent and anti-oxidative vaginal gel on CIN1 and 2, on high-risk HPV, and on p16/Ki-67: a randomized controlled trial

Link: https://www.springermedizin.de/efficacy-and-safety-of-an-adsorbent-and-anti-oxidative-vaginal-g/18608312

To cite this article: Major, A.L., Dvo  k, V., Schwarzová, J. et al. Efficacy and safety of anadsorbent and anti-oxidative vaginal gel on CIN1 and 2, on high-risk  HPV, and on p16/Ki-67: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet (2020). https://doi.org/10.1007/s00404- 020-05816-8

DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05816-8 

Link to the Creative Commons licence: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 

Мета: дослідити вплив медичного засобу – вагінального гелю SAM, що містить абсорбувальний діоксид кремнію та селеніт  натрію і лимонну кислоту з антиоксидантними властивостями, на гістологічно підтверджену цервікальну інтраепітеліальну  неоплазію 2-го типу (ЦІН2), 1-го типу (ЦІН1) з позитивним p16, а також на наявність онкомаркера р16. 

Методи. У дослідженні взяли участь 216 жінок віком від 25 до 60 років, яких рандомізовано розподілили на дві групи: жінки  досліджуваної групи отримували щоденно інтравагінально дозу гелю SAM протягом 3 періодів тривалістю 28 днів кожний, а  контрольної групи – приходили на консультацію без проведення будь-яких втручань. Первинною кінцевою точкою вважали  ефективність, яку визначали за поєднаною гістологічною та цитологічною регресією.  

На етапі первинного обстеження та через 3 міс пацієнткам було виконано біопсію під контролем з визначенням експресії р16 за  допомогою імуногістохімічного (ІГХ) дослідження, якщо під час кольпоскопії було візуалізовано ураження; взятий мазок з шийки  матки для цитології; проведено тест на інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ) з високим ризиком, а також визначення мар 

керів p16/Ki-67. Через 6 міс були виконані повторне цитологічне дослідження та тест на наявність маркерів p16/Ki-67. 

Результати. Регресія ЦІН спостерігалася у 78 пацієнток зі 108 (72,2%) у групі, яка отримувала гель SAM, і у 27 пацієнток зі  108 (25,0%) у контрольній групі. Позитивні зміни за результатами цитологічного тесту на визначення р16/Кі-67 статистично  значуще частіше спостерігалися у досліджуваній групі. Значною мірою зменшилась кількість інфікувань ВПЛ з високим ри зиком (p<0,001) у досліджуваній групі – з 87,0% до 39,8%, тоді як у контрольній групі цей показник дещо збільшився – з 78,7%  до 83,3%. На 6-у місяці цитологічна регресія у контрольній групі та більш виражений ефект щодо р16/Кі-67 теж відзначалися. 

Заключення. Вагінальний гель SAM значно покращував регресію уражень шийки матки та приводив до зникнення ВПЛ з ви соким ризиком і маркерів p16/Ki-67 у мазках. Отже, його можна вважати активним недеструктивним методом профілактики  розвитку раку шийки матки. 

Реєстраційний номер дослідження: ISRCTN11009040,дата реєстрації: 10.12.2019; https://doi.org/10.1186/ISRCTN11009040; зареєстровано ретроспективно.

Ключові слова: цервікальна інтраепітеліальна неоплазія; вірус папіломи людини; подвійне забарвлення p16/Ki-67; нехірургічне  лікування; діоксид кремнію; селеніт натрію. 

Рак шийки матки – це основна причина смерті онкологічних пацієнтів у багатьох країнах, що розвиваються, тоді  як у розвинутих країнах його діагностують рідко, зазвичай у  жінок після менопаузи. Однак у країнах, що розвиваються,  скринінг раку шийки матки є надзвичайно дорогим і часто  призводить до виконання руйнівних операцій на шийці, по треба в яких є досить сумнівною і які часто призводять до  

Продукт зареєстровано як DeflaGyn вагінальний гель диспареунії, стенозу шийки матки та передчасних пологів [1].  Наразі відсутній єдиний затверджений терапевтичний метод  лікування цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (ЦІН)  легкого і середнього ступенів тяжкості.  

До сьогодні всі спроби ефективного лікування уражень,  викликаних інфікуванням вірусом папіломи людини (ВПЛ),  недеструктивним способом були неефективні або внаслідок виникнення серйозних побічних дій (іміквімод, інтерферон),  або через недостатню відповідь (зелений чай, гель з метроні дазолом, вагінальний крем з 5-фторурацилом) [2–4].

Навіть  уведення інтерферону ін’єкційно безпосередньо у вогнище  ураження не дає бажаного результату [5]. Фотодинамічна  терапія з нанесенням крему з гексил-амінолавулоновою кис лотою місцево і наступним використанням світловипроміню вального пристрою самою пацієнткою має лише обмежений  ефект [6,7]. Деструктивне лікування поверхні шийки матки  шляхом місцевого оброблення 85% трихлороцтовою кисло тою, яке можна виконувати в амбулаторних умовах, показало  перспективні результати [8].  

Нещодавно було розроблено водний гідроколоїдний ва гінальний гель, який містить сильно диспергований діоксид  кремнію та DEFLAMIN® у якості активних речовин. Відомо,  що сильно диспергований діоксид кремнію – це фармакологіч но інертна абсорбувальна речовина. Здатність діоксиду кремнію  неспецифічно зв’язувати білки, ліпіди та ліпопротеїни, а отже, і  потенційно патогенні чинники, пов’язана із зарядом поверхневих  структур [9–12]. DEFLAMIN® поєднує в собі селеніт натрію та  лимонну кислоту відповідно до запатентованої рецептури, яка  забезпечує надзвичайно високі антиоксидантні властивості [13]. 

DEFLAMIN® уже успішно використовують для місцевого  лікування подразнень, спричинених, наприклад, вірусом про стого герпесу, укусами комах або сонячними опіками, афтозно го стоматиту та парадонтиту. Дози селеніту натрію та лимонної  кислоти залежать від концентрації цих компонентів, яку вико ристовують за наведених вище показань [13]. Оксидативний  стрес, посилений інфекційними та запальними процесами, віді грає важливу роль у канцерогенезі та відкриває нові можливос ті для лікування. Дослідники вважають, що оксидативний стрес  – це ключова подія, необхідна для інтеграції ДНК ВПЛ, що є  важливим кроком до злоякісної трансформації цервікального  епітелію [14]. Було доведено, що оксидативне пошкодження  ДНК є багатокроковим процесом, який призводить до переходу  від ЦІН1 до ЦІН3 [15]. Саме через це раннє лікування ЦІН1 з  високим ризиком і ЦІН2 за допомогою антиоксидантного та аб сорбувального медичного засобу може бути хорошим методом  профілактики прогресування ЦІН. 

Ретроспективний аналіз даних, проведений нещодавно  Університетом імені Зигмунда Фрейда (SFU, м. Відень),  продемонстрував, що у великої частини пацієнток, які ви користовували цей вагінальний гель, фіксували значне по кращення при початково помірно патологічних мазках з  шийки матки протягом 16 тиж (70,7% проти 10,8%) [16]. Такі  результати свідчать про те, що лікування за допомогою вагі нального гелю може підвищити частоту спонтанних ремісій  за наявності ознак патології у мазку з шийки матки. Однак  дизайн дослідження, який полягав у ретроспективному спо стереженні, і наявність лише цитологічних даних не можна  вважати достатніми. Для того щоб покращити точність скри нінгу та діагностики, також необхідні результати гістопато логічного дослідження та визначення біомаркерів.  

Систематичний огляд, коли проводився або лише скринінг  на наявність ВПЛ з високим ризиком, або разом з цитологією,  зафіксував, що таким пацієнткам частіше виконували кольпос копію та призначали деструктивні методи лікування, які мо жуть зумовлювати зростання частоти передчасних пологів [1,  17]. Саме через це у клінічній практиці почали застосовувати  декілька онкомаркерів, серед яких можна виділити визначен ня експресії р16 за допомогою ІГХ для діагностики та подвійне  забарвлення p16/Ki-67 для скринінгу – зараз їх вважають про гностичними факторами і рекомендують для визначення [18].  Жінкам з ВПЛ з високим ризиком нещодавно було запропоно вано замінити цитологічне дослідження на тест на визначення  p16/Ki-67 через кращу чутливість і специфічність методу по двійного забарвлення порівняно з цитологією [19, 20]. 

МЕТОДИ 

Це клінічне дослідження є проспективним, відкритим, з дво ма паралельними групами, контрольованим, мультицентровим,  спрямованим на визначення ефективності гелю SAM порівняно  з контрольною групою, яка не отримувала лікування. Воно було  проведено у трьох гінекологічних центрах Чеської Республіки  (у містах Брно/Всетін, Оломоуц, Прага). Клінічне дослідження  полягало у тримісячному періоді лікування та наступному спо стереженні протягом 6 міс від початку лікування.  

Пацієнтки з досліджуваної групи отримували протягом  3 періодів по 28 днів інтравагінально гель SAM, який містив  10,0 мг сильно диспергованого діоксиду кремнію, 24,8 мг ли монної кислоти та 0,25 мг селеніту в одній дозі (5 мл); 5 мл  вагінального гелю необхідно було щоденно вводити глибоко  у піхву за допомогою одноразового аплікатора. 

Пацієнтки з контрольної групи не отримували жодного  лікування відповідно до стратегії «чекай і дивись», оскільки  у поточній гінекологічній практиці відсутній зареєстрований  або рекомендований метод активного лікування для пацієн 

ток, які відповідають критеріям включення. 

Було встановлено наступні критерії включення:  • жінки віком від 25 до 60 років;  

  • жінки з гістологічно підтвердженим діагнозом ЦІН1 і  цитологічно виявленими атиповими клітинами плоского  епітелію, які не дозволяють виключити сильновиражене  плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження (ASC-H),  атиповими клітинами плоского епітелію нез’ясованого  значення (ASC-US), слабковираженим плоскоклітинним  інтраепітеліальним ураженням (LSIL) з позитивним р16,  встановленим за результатами цитологічного чи гістоло гічного дослідження [27];  
  • жінки з ЦІН2 або цитологічно виявленим сильновираженим  плоскоклітинним інтраепітеліальним ураженням (HSIL);  • наявність підписаної інформованої згоди;  
  • негативний результат тесту на вагітність;  
  • використання відповідного методу контрацепції під час  періоду лікування жінками дітородного віку. 

Критерії виключення:  

  • онкологічне чи імунологічне захворювання;  
  • хронічне вірусне захворювання, включаючи гепатити;  • використання імуносупресійної терапії;  
  • вагітність або грудне вигодовування; 
  • відома алергія на гель або його компоненти;  
  • дані кольпоскопії, які є підозрілими щодо наявності ін вазивного процесу;  
  • одночасна участь в іншому клінічному дослідженні; • для пацієнток з ЦІН2 – наявність незадовільних ре зультатів кольпоскопії (зокрема, зона трансформації  та(або) неповна візуалізація ураження); 
  • для пацієнток з ЦІН1 – ризик сумнівних даних цито логії (HSIL). 

Скринінг пройшли 377 пацієнток. Загалом взяти участь  у дослідженні було запропоновано 222 жінкам, а 216 паці єнток були випадково розподілені на дві групи (по 108 у  кожній) за період між 9 травнем 2017 року і 29 липнем 2018  року (рис. 1). 

Пацієнток було об’єднано у два блоки у співвідношенні 1:1, де  одна група отримувала вагінальний гель SAM, а ведення другої  (контрольної) групи проводили за стратегією «чекай і дивись».  Досліджуваний засіб надавав спонсор «DEFLAMED International  s.r.o.», м. Прага, Чеська Республіка. Видача гелю SAM пацієнткам  відбувалася згідно з рандомізаційними списками. 

Два незалежних гістопатолога, які є експертами у гісто патології шийки матки, проводили класифікацію уражень та  імуногістохімічний (ІГХ) аналіз. Вони не знали, як саме було  розподілено пацієнток на групи, оскільки отримували лише  номер тесту та біопсійний матеріал.

Рис. 1. Відповідна схема дослідження.

Оцінювання результатів визначення експресії р16 за до помогою ІГХ відбувалося згідно з термінологією LAST (Lower  Anogenital Squamous Terminology). Для того щоб отримати дані  щодо ЦІН1 з вищим ризиком прогресії, до участі у дослідження  було долучено лише р16-позитивних пацієнток з ЦІН1 [21–24]. 

Традиційні мазки з шийки матки брали для здійснення  початкового цитологічного дослідження та імуноцитохіміч них тестів (Додаток 1). Після цього мазки транспортували до  лабораторії («AeskuLab Patologie, k.s.», м. Прага) з дотриман ням усіх необхідних заходів. 

З цитологічними зразками виконували звичайні скринін гові тести, проводили забарвлення за Папаніколау та оціню вали їх за класифікацією Бетесда. Крім того, у той самий час  другий зразок використовували для виконання імуноцитохі мічного тесту для виявлення подвійного біомаркера за техно логією «CINtec® Plus Cytology» компанії Рош. 

Матеріал, отриманий при заборі мазка з шийки матки, також  використовувався для діагностики ВПЛ-інфекції з високим ри зиком. Отримані клітини транспортували та зберігали на сере довищі для забору клітин виробництва Рош. Тест на ВПЛ «Cobas  4800» («Roche Diagnostics, GmbH», м. Мангейм, Німеччина)  використовували для визначення 14 генотипів ДНК ВПЛ з ви соким ризиком, при цьому окремо виконували окреме генотипу вання для ВПЛ з високим ризиком 16-го і 18-го типів, а також  групи інших типів (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68-го). 

Первинна кінцева точка цього клінічного дослідження –  порівняння частоти регресії у досліджуваній групі після трьох  місяців використання вагінального гелю SAM і контрольній  групі, у якій пацієнток вели згідно зі стратегією «дивись і чекай». Частоту регресії визначали як поєднану кінцеву точку  за даними цитологічного і гістологічного досліджень. Успіш ний результат полягав або у цитологічній регресії: ураження,  які початково були класифіковані як ASC-US, LSIL, ASC-H  або HSIL, зникли або регресували на нижчий рівень (напри клад, LSIL на ASC-US тощо) після лікування, або у гістоло гічній регресії: ураження, які початково були класифіковані як ЦІН1, зникли після лікування, чи початкова ЦІН2 пере творилася на ЦІН1 або зникла після лікування. Вторинна кінцева точка – регресія чи ремісія за даними  цитопатологічного дослідження через 3 міс після лікування (у  досліджуваній групі) або дотримання стратегії «дивись і чекай»  (у контрольній групі) та подальшим спостереженням протягом  3 міс без проведення будь-якого лікування в обох групах (візит  на четвертому і шостому місяцях). Такий аналіз виконували від повідно до порядку зменшення ризику розвитку плоскоклітин них карцином згідно з класифікацією Бетесда: HSIL, ASC-H,  LSIL, атипові гландулярні клітини (AGC), ASC-US. Іще дві кін цеві точки: цитологічна зміна щодо p16/Ki-67 (за результатами  тесту «CINtec® Plus») через 3 і 6 міс; зникнення ознак інфіку вання штамами ВПЛ з високим ризиком через 3 міс [25]. Оцінка безпеки ґрунтувалася на визначенні несприятли вих наслідків і вимірюванні рівня селену у сироватці крові.  Забір крові для виконання аналізу на визначення рівня се лену проводили під час першого і третього візиту. Для цього  набирали 5 мл крові. Визначення рівня селену (референтний  інтервал: 0,71–1,83 мкмоль) здійснювали методом атомної  абсорбційної спектрометрії з електротермічною атомізацією.  Спочатку для кінцевого аналізу планувалося, що вибірка  в обсязі N=100 з кожної групи (загалом N=200) мала забезпе чити сукупну потужність дослідження на рівні 88%, щоб про демонструвати перевагу вагінального гелю SAM над стратегі єю «чекай і дивись». Для того, щоб це стало можливим, було  додатково враховано 22 жінки, щоб компенсувати потенцій не вибування 10% пацієнток з дослідження протягом періоду  спостереження. Підрахунок потужності відбувався на підста ві порівняння пропорцій з використанням нормальної апрок симації з проміжною і кінцевою альфами (0,0059 і 0,0516  відповідно), визначеними методом О’Браєна–Флемінга, де  загальна двостороння альфа дорівнювала 0,05. Планувалося,  що в цілому у дослідженні візьме участь N=222 особи. Усі статистичні підрахунки та рандомізація були викона ні за допомогою програмного забезпечення Stata®13

Corp Ltd.», США). Планувалося виконати оцінювання впли ву порушення режиму терапії, вибування з дослідження та  інших можливих супутніх змінних, наприклад віку, на мож 

ливість використання результатів цього дослідження. Загальну помилку 1-го роду планували контролювати на  рівні 0,05 для первинного аналізу (у тому числі й проміжного).  Рівень значущості для кожного вторинного аналізу становив  0,05; усі вторинні аналізи мали експлоративний характер, тому  для них контроль помилки 1-го роду не передбачався. Крім того, вплив віку на первинну кінцеву точку переві ряли за моделлю логістичної регресії, скоригованої відповід но до віку та ефекту взаємодії вік – препарат. 

Дослідження було схвалено Мультицентровою етичною  комісією (лютий 2017 р.) і Локальною етичною комісією  (жовтень 2017 р.). 

Ретроспективно це дослідження було зареєстровано  10.12.2019 у реєстрі ISRCTN, ідентифікаційний номер  ISRCTN11009040, https://doi.org/10.1186/ISRCTN11009040. 

РЕЗУЛЬТАТИ 

Перевірку первинної гіпотези проводили шляхом  аналізу з повною вибіркою, тобто усіх пацієнток, які про йшли рандомізацію; загальна кількість становила 216 осіб  (див. рис. 1). Для аналізу з повною вибіркою під час 4-го  візиту 1 пацієнтку було виключено з контрольної групи і  

6 пацієнток – з досліджуваної. Кількість виключених паці єнток в обох групах не була значущою (двосторонній точ ний тест Фішера; р=0,280). 

Початкові характеристики наведено у табл. 1. Можна поба чити кілька демографічних відмінностей між досліджуваною і  контрольною групами. У першу чергу відбувся нерівномірний  розподіл усіх пацієнток, які пройшли рандомізацію, за мето дом лікування між окремими центрами (критерій узгодженості  Пірсона; p<0,001). Це було спричинено помилками, допущени ми під час скринінгу у 1-у і 2-у центрах, і відтермінуванням по чатку дослідження у 3-у центрі майже на один рік. Дослідники  не мали жодного впливу на розподілення пацієнток по окремих  групах. Стратифікація пацієнток за ступенем ЦІН не була ви значена у протоколі. Це спричинило нерівномірний розподіл  пацієнток з ЦІН1 і ЦІН2 у досліджуваній і контрольній групах. 

Крім того, пацієнтки контрольної групи були трохи, але  статистично значуще, старші. Вплив віку на первинну кінце ву точку перевірявся за допомогою моделі логістичної регре сії, яка включала вік і ефект взаємодії віку та лікування. За гальна модель є статистично значущою з р-величиною <0,001  і псевдокоефіцієнтом детермінації (R2) 0,140. Це означає, що  вік не впливає на загальний рівень регресії і що лікування,  найімовірніше, є ефективним незалежно від віку пацієнтки. 

Крім того, відповідний гінекологічний анамнез 

Примітки: Наведено середні значення ± стандартне відхилення,%. 

Статистичний аналіз за: + – критерієм суми рангів Вілкоксона; х – двостороннім точним тестом Фішера; * – критерієм узгодженості Пірсона;  S – згідно з результатами тесту «Cobas 4800» на визначення ВПЛ; SS – згідно з результатами тесту «CINtec ® Plus» компанії Рош (р16/Кі-67);  SSS – згідно з результатами гістологічного тесту «CINtec ®» компанії Рош (р16); # – ЦІН1, позитивні за р16 (за результатами ІГХ або «CINtec ®»);  н.а. – аналіз не проводився.

Таблиця 2 

Первинна кінцева точка: рівень регресії за поєднаними результатами гістологічного та цитологічного досліджень у пацієнток  з ЦІН2 і ЦІН1, позитивних за р16, через три місяці лікування гелем SAM серед жінок з досліджуваної групи,  які використовували гель SAM, і контрольної групи

Примітка. * – Критерій узгодженості Пірсона / тест на пропорційність з двома вибірками.

статистично значуще часті ше спостерігався у контрольній групі. Також за даними по чаткового обстеження більшість пацієнток з експресією р16  за даними ІГХ потрапили до досліджуваної групи. Резуль тати біопсії засвідчили, що ЦІН2 значно частіше фіксува ли у досліджуваній групі (52 зі 108 випадків) на противагу  контрольній групі (17 зі 108 випадків). І навпаки, пацієнтки  з контрольної групи трохи частіше (91,7%) мали позитив ний результат p16/Ki-67 порівняно з досліджуваною гру пою (71,3%).  

Така відмінність була пов’язана з більшою кількістю паці єнток з ЦІН1 у контрольній групі (84,3%), якщо порівнювати з  досліджуваною групою (51,9%). Пацієнток з ЦІН1 значно час тіше залучали до участі у дослідженні, зважаючи на позитивні  результати цитологічного тесту коекспресії онкобілків p16/ 

Ki-67, у контрольній групі (46,2%) порівняно з досліджуваною  групою (10,7%), у якій на відміну не було підтверджено р16  на ІГХ. Щодо всіх інших початкових характеристик, то обидві  групи є придатними для порівняння (див. табл. 1). 

Через 3 міс лікування (3-й візит) загальна гістологічна та  цитологічна регресія, визначена у всіх пацієнток, які пройшли  рандомізацію (первинна кінцева точка), була значно вищою  (р<0,001) у досліджуваній групі (78 зі 108 пацієнток – 72,2%),  ніж у контрольній групі (27 зі 108 пацієнток – 25,0%) (табл. 2).  Отже, можна відхилити нульову гіпотезу, яка передбачала, що  різниця у частоті регресії відсутня. Одночасно з тим у якості  вторинної кінцевої точки було проведено окремий аналіз суто  цитологічних змін. У 77 пацієнток (71,3%) з досліджуваної  групи і 27 пацієнток (25,0%) з контрольної групи спостеріга лася цитологічна ремісія або регресія (p<0,001). 

Рис. 2. Відмінності у результатах цитологічного дослідження через 6 міс у досліджуваній і контрольній групах 

Різне зафарбовування клітинок відображає різні цитологічні зміни. Темно-сірий колір: ремісія до змін, які не відповідають підозрі, чи регресія до  меншого ступеня. Сірий: персистенція. Світло-сірий: прогресування до вищого ступеня. 

NILM: внутрішньоепітеліальні злоякісні зміни або злоякісність неможливо виявити;  

ASC-US: атипові клітини плоского епітелію нез’ясованого значення;  

AGC: атипові гландулярні клітини;  

ASC-H: сильновиражене плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження, за якого неможливо виключити наявність HSIL;  LSIL: слабковиражене плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження;  

HSIL: сильновиражене плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження; 

* – двосторонній точний тест Фішера і критерій узгодженості Пірсона; р<0,001 

Така різниця в ефективності зберігалася і через 6 міс. Од нак цей ефект на шостому місяці, імовірніше, був пов’язаний  зі зникненням цитологічних змін низького ступеня злоякіс ності (ASC-US i LSIL). Цитологічна регресія спостерігалася  у 78 зі 102 пацієнток (76,5%) з досліджуваної групи і у 39 зі  107 пацієнток (36,4%) з контрольної групи (рис. 2). Різниця  у частоті цитологічної регресії між двома групами була ста тистично значущою, коли аналіз проводили з дихотомічним  розподілом на «так/ні» (двосторонній точний тест Фішера;  p<0,001) і під час аналізу щодо ремісії, регресії, стійкості  до лікування та прогресії (критерій узгодженості Пірсона;  p<0,001). Результати лікування усіх цитологічних змін через  6 міс наведено окремо на рис. 2. 

Наприклад, з 59 випадків LSIL, діагностованих під час  первинного обстеження у досліджуваній групі, у 36 пацієнток  (61,0%) відбувся регрес у NILM, у 10 пацієнток (16,9%) – в  ASC-US, в 1 пацієнтки (1,7%) – в AGC, а у 9 пацієнток (15,3%)  LSIL залишилась без змін; у 2 пацієнток (3,9%) спостерігала 

ся прогресія до ASC-H і в 1 пацієнтки (1,7%) – до HSIL. При  цьому у контрольній групі було встановлено наступні резуль тати: з 59 випадків LSIL, діагностованих під час первинного  обстеження, у 6 пацієнток (10,2%) відбувся перехід у NILM, у  8 пацієнток (13,6%) – в ASC-US і у 40 пацієнток (67,8%) LSIL  залишилась без змін, тоді як у 4 пацієнток (6,8%) спостерігала 

ся прогресія до ASC-H, а в 1 пацієнтки (1,7%) – до HSIL.  З 21 випадку ASC-US у досліджуваній групі у 16 пацієн ток (76,2%) було відзначено покращання до стану, за якого  внутрішньоепітеліальні злоякісні зміни або злоякісність не можливо виявити (NILM), тоді як у контрольній групі ремі сія до станів, які не викликають підозри, відбулась у 6 пацієн ток (25,0%) (див. рис. 2). 

Результати тесту «CINtec® Plus» засвідчили, що у 13  (16,9%) з 77 пацієнток з досліджуваної групи, позитивних за  даними першого обстеження, залишився позитивний статус  після закінчення лікування; у той час як 89 (82,4%) стали не 

гативними за цим показником (Додаток 2). Жодна з 31 паці єнтки з негативним статусом під час первинного обстеження  не стала позитивною через три місяці, однак одна пацієнтка  пропустила тестування на третьому місяці. У контрольній  групі з 99 жінок з початково позитивним статусом у 81 па цієнтки (75,0%) цей статус не змінився, а у 26 (24,1%) – став  негативним через три місяці (p<0,001). Дві з 8 початково не гативних пацієнток мали позитивні результати тесту на тре тьому місяці. Відмінності результатів тесту «CINtec® Plus»  між двома групами (76,6% на противагу 20,2%) значною мі рою свідчать на користь досліджуваної групи (двосторонній  точний тест Фішера; p<0,001). 

На шостому місяці результати тесту «CINtec® Plus» порів нювали з даними, отриманими на третьому місці (див. Додаток  2). Детальний аналіз даних з шостого місяця, тобто через 3 міс  після закінчення лікування, засвідчив, що 60 (83,3%) з 72 паці єнток досліджуваної групи з початково позитивним статусом  за результатами тесту «CINtec® Plus» були негативними; у той  час як у контрольній групі 21 (21,4%) з 98 пацієнток з початково  позитивним статусом отримали негативні результати. Відмін ності між двома групами у результатах тесту «CINtec® Plus»,  проведеного на шостому місяці, були статистично значущими  (двосторонній точний тест Фішера; p<0,001). 

Щодо інфікування ВПЛ з високим ризиком, то 94 (87,0%)  зі 108 пацієнток з досліджуваної групи мали позитивний  статус. Через 3 міс лікування 43 пацієнтки залишилися по зитивними щодо ВПЛ з високим ризиком. Кліренс інфекції  відбувся у 60,2% жінок. Жодна пацієнтка не була інфікована  ВПЛ з високим ризиком за час проведення дослідження.  

У контрольній групі 85 пацієнток (78,7%) зі 108 мали пози тивний статус щодо цієї інфекції. Через 3 міс серед 90 пацієнток  з контрольної групи з початково позитивним статусом щодо ін 

фекції ВПЛ з високим ризиком у 9 пацієнток (10,6%) відбувся  кліренс, а 14 пацієнток були інфіковані (див. Додаток 2).  У той час як початково рівень інфікованості пацієнток  на ВПЛ з високим ризиком був майже однаковим, на момент  3-го візиту позитивний статус зберігався у меншої кількості  пацієнток з досліджуваної групи (39,8%), ніж з контрольної  групи (83,3%). Отже, різниця у поширеності ВПЛ з високим  ризиком між двома групами була статистично значущою  (двосторонній точний тест Фішера; p<0,001). 

Якщо враховувати пацієнток, які під час первинного об стеження були негативними щодо ВПЛ з високим ризиком,  то через три місяці нове інфікування не відбулося у жодному  з 14 випадків у досліджуваній групі і відбулося у 14 з 23 – у  контрольній. За весь період дослідження загалом вибуло 6  пацієнток з досліджуваної групи і одна пацієнтка з контроль ної. Загальна тривалість охоплює тримісячний період ліку вання вагінальним гелем SAM і наступні три місяці спостере ження. Одна пацієнтка вибула добровільно, одна зробила це  з невідомої причини. Дві пацієнтки вирішили не брати участі  у тримісячному періоді спостереження, зважаючи на побіч ні дії, які виникли протягом трьох місяців лікування. Лише  одна жінка з контрольної групи вирішила добровільно при пинити участь у дослідженні (див. рис. 1). 

Під час періоду лікування 17 пацієнток з досліджуваної  групи повідомили про 42 несприятливих випадки і 1 паці єнтка з контрольної групи – про 1 такий випадок. Було про ведено оцінювання 12 несприятливих випадків з-поміж усіх  зареєстрованих, про які повідомили чотири пацієнтки, щодо  ролі препарату у їхньому виникненні – можливої/невідомої,  вірогідної чи випадкової (табл. 3). Більшість несприятливих  ефектів були локальними (свербіж або відчуття печіння у  піхві, кров’янисті виділення з піхви, посилення піхвової кро вотечі, вагінальний мікоз або герпес), а також незначний біль  або спазми у черевній порожнині. Жоден з них не вимагав  припинення застосування засобу. Тяжких несприятливих  випадків, пов’язаних з використанням засобу, не виникало. 

Результати вимірювань рівнів селену, які проводили на  початку дослідження та під час третього візиту (тільки па цієнткам з досліджуваної групи), підтвердили, що системне  всмоктування селену не відбувається. 

ОБГОВОРЕННЯ 

Це проспективне порівняльне відкрите (з двома пара лельними групами) контрольоване клінічне дослідження  продемонструвало ефективність призначення вагінального  гелю SAM як медичного засобу для лікування ЦІН1, пози тивних за р16, і ЦІН2. Використання гелю SAM приводило  до позитивних результатів лікування, які виражалися у зрос танні частоти регресії передракових захворювань, – 72,2%  у групі, якій призначили гель SAM, на противагу 25,0% з  контрольної групи. Значне зменшення кількості пацієнток,  інфікованих ВПЛ з високим ризиком (з 94 до 43 у досліджу ваній групі) і позитивних за результатами тесту «CINtec®  Plus» (з 77 до 13 позитивних результатів), порівняно з контр ольною групою (стратегія «дивись і чекай») відповідало ре зультатам гісто- і цитопатологічних обстежень.  

Через три місяці після закінчення лікування гелем SAM його  вплив на регресію (76,5% у досліджуваній групі на противагу 36,4%  у контрольній групі) і прогресування (3,9% у досліджуваній групі  на противагу 17,8% у контрольній групі) все ще зберігався. Де 

тальний аналіз окремих цитологічних знахідок на шостому міся ці (див. рис. 2), свідчить про збереження цього ефекту протягом  трьох місяців після припинення нанесення гелю. Ефективність  була більш вираженою у категорії пацієнток з низьким ризиком  

(ASC-US i LSIL), ніж з високим ризиком (ASC-H i HSIL). Наскільки нам відомо, це перший випадок використання  місцевого недеструктивного лікування піхви і шийки матки, яке  

Таблиця 3 

Побічні ефекти, які виникали у пацієнток з досліджуваної групи, які використовували гель SAM, і контрольної групи

Примітка. * – Пацієнтка з ідентифікаційним номером 197 двічі повідомляла про вагінальний мікоз, і лікар по-різному оцінив його зв’язок з використанням засобу в обох випадках. 

було вивчено і дало перспективні результати у рандзомізовано му дослідженні щодо ефективності лікування позитивної за р16  ЦІН1. Також вперше р16/Кі-67 використовували в якості біо маркерів інфікування ВПЛ з високим онкогенним ризиком у до слідженні такого типу. Результати тесту на визначення експресії  р16 слугували критерієм включення, що дозволило набрати ви падки ЦІН1 з найвищим ризиком прогресування [18].

ЦІН1 – це гістопатологічний варіант передракового за хворювання, який при заборі біопсійного матеріалу виявля ють найчастіше. Його частота прогресування до більш тяж ких стадій передракових захворювань становить 12–16%, і  1% з усіх ЦІН1 пізніше прогресує до інвазивного раку шийки  матки. Мета полягала в тому, щоб відібрати пацієнток з висо ким онкогенним ризиком і за допомогою місцевого лікування  гелем SAM попередити надмірне лікування у майбутньому  [25]. Замість дотримання стратегії «дивись і чекай», описаній у багатьох настановах, у цьому дослідженні було запропоно вано обережно місцево наносити медичний засіб – гель SAM.

Згідно з термінологією LAST, LSIL/ЦІН1 об’єднує дві  окремі категорії: доброякісні кондиломи ЦІН1 з цитопатич ним ефектом вірусу, які асоційовані з ВПЛ з низьким ризи ком; і плоскі ураження ЦІН1, які мають диспластичний ха рактер і у 80% яких наявний ВПЛ з високим ризиком [26].  Частота прогресування таких плоских уражень ЦІН1 у ЦІН3  становить 12%, персистенції – 32%, а регресії – 57%. Близько  50% ЦІН1 з нижньої третини епітелію дають позитивні ре зультати забарвлення у блоках щодо експресії р16; саме ці  ураження пов’язані з ВПЛ з високим ризиком [27].  За новітньою термінологією забарвлення р16 є критері єм переходу ЦІН2 у ЦІН3. Тільки наявність р16-позитивного  ЦІН2 вважають показанням до таких методів лікування, як ко нізація або кріотерапія. Відсутність хірургічного лікування на стадії ЦІН1 пояснюють тим, що більшість випадків ЦІН1 може  спонтанно регресувати. Саме тому пропонується чекати пере ходу ЦІН1 у ЦІН2 або ЦІН3 перед початком лікування. Мета  полягає у запобіганні проведення непотрібної конізації чи вико ристання інших деструктивних методів, оскільки вони можуть  ставати причиною передчасних пологів, безпліддя, диспареунії,  психологічного дискомфорту пацієнтки та додаткових витрат  у системі охорони здоров’я. Слід звернути увагу на те, що ролі  шийки матки у фертильності раніше приділяли недостатньо  уваги, однак важливо не тільки зберегти всю довжину шийки, але й функціонування її залоз і продукцію слизу [28].

Саме тому існує така потреба у пошуку недеструктивних  методів лікування передракових захворювань на ранніх стадіях.  Однак важливо для цього обирати випадки ЦІН1 з вищим ри зиком прогресії. Білок-супресор пухлин р16 є показником цієї  властивості. Хоча результати лікування р16-позитивних ура жень ЦІН1 не дають достатньо підстав для виконання деструк тивних втручань на шийці матки, вони переконливо свідчать  про необхідність призначення недеструктивних методів ліку вання, які повинні зменшити у подальшому потребу у конізації  або зайвій деструкції уражень, які могли б прогресувати.  Sidhy et al. використовували 5-фторурацил, який є хімі отерапевтичним засобом і який наносили місцево за допо могою нового вагінального аплікатора, у подвійному сліпо му рандомізованому контрольованому дослідженні, у якому  взяли участь пацієнтки з ЦІН1 і ЦІН2 [29]. Однак резуль тати були невтішними. Найімовірніше, причина полягала в  одноразовому уведенні 5-фторурацилу у піхву. З іншого боку  Rahangdale, за допомогою восьми місцевих нанесень 2 г 5%  крему з 5-фторурацилу (Ефудекс; «Valeant Pharmaceuticals  International», провінція Квебек, Канада) протягом 4 міс вда лося значно покращити частоту регресій ЦІН2, яка станови ла 93% у досліджуваній групі на відміну від 56% у групі по рівняння [30]. Слід також зазначити, що 5-фторурацил може  спричинювати такий побічний ефект, як вагінальний аденоз,  що спостерігався при його використанні для місцевого ліку вання ЦІН1 [31].  

Так само, як і в нашому дослідженні, Ashrafian намагався  лікувати ЦІН1 і ЦІН2 у рандомізованому контрольованому  дослідженні за допомогою 3,3’-дііндолілметану (ДІМ) – ста більного метаболіту індол-3-карбінолу (І3К). Через те, що ін формація щодо розподілу ЦІН1 і ЦІН2 по групах не була на дана, немає можливості порівняти отримані результати. Уна слідок відсутності важливих даних у дослідженні, складно  зробити висновок щодо ефективності такого лікування [32].  

Два інших рандомізованих контрольованих дослідження,  у яких, однак, залучали лише пацієнток з ЦІН2 і більше (+),  показали значні результати лікування. В одному дослідженні  три нанесення гелю цидофовір, який пригнічує реплікацію ві русу, у шийкових ковпачках виконували перед конізацією; а  в другому – імуномодулятор іміквімод у вагінальних свічках,  які пацієнтки самостійно вводили, призначали на 4 міс [33, 34].  Унаслідок місцевих і системних побічних дій іміквімод є недо  речним засобом для лікування ЦІН1 [35].

Нове клінічне до слідження з використанням іміквімоду пацієнтками з ЦІН2+  довелося зупинити внаслідок неможливості знайти достатню  кількість осіб, оскільки більшість пацієнток віддавали перева гу або електричній конізації зони трансформації за допомогою  великої петлі, або лікуванню іміквімодом [36]. 

Під час дослідження вдалося отримати важливу інформацію.  Вона підтвердила гіпотезу про те, що нанесення вагінального  гелю SAM пов’язано із загальною гістологічною і цитологічною регресією. Крім того, кліренс ВПЛ був вищий у досліджуваній  групі, ніж у контрольній. Однак попри це дослідникам довелося  стикнутися з певними обмеженнями, основне з яких полягало  у нерівномірному розподіленні пацієнток за окремими характе ристиками між досліджуваною та контрольною групами.

Хоча можна спостерігати, що пацієнтки з досліджуваної  групи на початковому рівні мали більш виражені передракові  зміни, оскільки кількість осіб з ЦІН2 і позитивними даними  ІГХ щодо експресії р16 була більшою. Саме тому ця різниця не  може обмежувати результати на користь досліджуваної групи.  Попри те, що пацієнтки з контрольної групи за віком були тро хи (але статистично значуще) старші за пацієнток з досліджу ваної групи, ця різниця (33,0 року на відміну від 35,5 року) не  мала значного клінічного впливу. Наступне обмеження поля гає у тому, що на третьому місяці пацієнткам з нормальними  чи незміненими результатами кольпоскопії не проводили біо псії з етичних міркувань. Ще одне обмеження пов’язане з тим,  що дослідження не було плацебо-контрольованим, а пацієнток  з контрольної групи вели за стратегією «дивись і чекай», яка  відображає сучасний підхід до лікування.  

Дане рандомізоване дослідження встановило, що ме дичний засіб вагінальний гель SAM є ефективним щодо по силення регресії уражень шийки матки та профілактики їх нього прогресування. Значні зміни у результатах тесту на ви значення р16/Кі-67 засвідчили, що гель SAM значною мірою впливає на онкогенний процес і може бути показаним для  лікування пацієнток з ураженнями шийки матки, асоційо ваними з ВПЛ-інфекцією.

Хоча таку інформацію не збирали  протягом більш довгого часу, наявні результати свідчать про  те, що зміни, які виникають у шийці матки протягом трьох  місяців використання гелю SAМ, здатні зупинити онкогенну  активність ВПЛ з високим ризиком. 

Одне потенційне пояснення може полягати у тому, що  зміна мікробіому піхви впливає на статус інфікування ВПЛ і  вираженість ЦІН [37]. У 13% пацієнток (n=14) з контрольної  групи з’явилася нова інфекція ВПЛ з високим ризиком про  тягом трьох місяців.

Частину цих випадків можна пояснити  певним відсотком хибнонегативних результатів, отриманих  під час набору жінок у дослідження, і хибнопозитивних ре зультатів – у період спостереження, що відповідає діапазону  опублікованих даних; інша частина може бути пов’язана з  приєднанням нової інфекції. 

ВИСНОВКИ 

Було підтверджено відносну безпечність використання  гелю SAM, оскільки тільки 4 пацієнтки зі 108 повідомили  про побічні ефекти, які можуть бути спричинені дією гелю  і які усі були місцевими та легковираженими. Основна пере вага вагінального гелю полягає у його простому нанесенні та  відсутності деструктивних наслідків, у той час як стратегія  «дивись і чекай» не пропонує будь-яких інших методів ліку вання. За умовах, у яких проводилося наше дослідження, ви користання цього гелю виявилося ефективним і безпечним  методом лікування. Пацієнтки можуть наносити його само стійно, і для цього не потрібно постійно відвідувати лікаря.  Подальші дослідження з більш тривалими періодами лі кування і спостереження потрібні для здійснення точнішого  оцінювання ефективності гелю SAM щодо профілактики  розвитку раку шийки матки. 

Автори повідомляють про відсутність  

конфлікту інтересів.

Додаток 1 

Графік проведення втручань під час дослідження  

Примітки: 1 – виконувалося лише за наявності макроскопічного ураження; 2 – лише контроль побічних ефектів. 

Додаток 2 

«CINtec Plus» (р16/Кі-67) і ВПЛ з високим ризиком у пацієнток, які отримували лікування гелем SАM,  і пацієнток з контрольної групи 

Відмінності у результатах тесту «CINtec® Plus» між двома групами* (76,6% на противагу 20,2%) статистично значуще свідчили на користь лікування (двосторонній точний  тест Фішера; р<0,001).

Із тих, у кого результати тесту «CINtec® Plus» (на виявлення р16) під час первинного обстеження були позитивні, 83,3% і 21,4% пацієнток  отримали негативні результати у досліджуваній і контрольній групах відповідно під час 4-го візиту. Відмінності у результатах тесту «CINtec® Plus»  (на виявлення р16) між двома групами через 6 міс були статистично значущі (двосторонній точний тест Фішера; р<0,001).

Тест на виявлення ВПЛ-інфекції з високим ризиком, виконаний у жінок досліджуваної групи, засвідчив, що хоча під час первинного обстеження позитивний результат  мали 94 пацієнтки, кількість інфікованих осіб на момент проведення 3-го візиту зменшилася до 43. 

Тест на виявлення ВПЛ-інфекції з високим ризиком, виконаний у жінок контрольної групи, засвідчив, що хоча під час первинного обстеження позитивний результат мали  85 пацієнток, кількість інфікованих осіб на момент проведення 3-го візиту збільшилася до 90 пацієнток. 

Відмінність щодо поширення ВПЛ-інфекції з високим ризиком між групами (54,3% на противагу 10,6%) була статистично значущою (двосторонній точний тест Фішера; р<0,001).

ПОСИЛАННЯ

  1. Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter  M, Whittaker J, McCowan L (2004) Treat ment for cervical intraepithelial neopla sia and risk of preterm delivery. JAMA  291:2100-2106. 
  2. Connor JP, Elam G, Goldberg JM  (2002) Empiric vaginal metronidazole in  the management of the ASCUS Papani colaou smear: a randomized controlled  

trial. Obstet Gynecol 99:183-187. 3. Ferrante JM, Mayhew DY, Goldberg  S, Woodard L, Selleck C, Roetzheim RG  (2002) Empiric treatment of minimally ab normal papanicolaou smears with 0.75%  metronidazole vaginal gel. J Am Board  Fam Pract 15:347-354.  

  1. Holmes MM, Weaver SH 2nd, Vermil lion ST (1999) A randomized, double blind, placebocontrolled trial of 5-fluoro uracil for the treatment of cervicovaginal  

human papillomavirus. Infect Dis Obstet  Gynecol 7:186-189.  

  1. Frost L, Skajaa K, Hvidman LE, Fay  SJ, Larsen PM (1990) No effect of intra lesional injection of interferon on moder ate cervical intraepithelial neoplasia. Br J  Obstet Gynaecol 97:626-630.  
  2. Andrejevic-Blant S, Major A, Lüdicke F,  Ballini JP, Wagnières G, van den Bergh  H, Pelte MF (2004) Time-dependent hex aminolaevulinate induced protoporphyrin  IX distribution after topical application in  patients with cervical intraepithelial neo plasia: A fluorescence microscopy study.  Lasers Surg Med 35:276-283. 
  3. Hillemanns P, Garcia F, Petry KU,  Dvorak V, Sadovsky O, Iversen OE, Ein stein MH (2015) A randomized study of  hexaminolevulinate photodynamic ther apy in patients with cervical intraepithe lial neoplasia 1/2. Am J Obstet Gynecol  212:465.e1-7. https://doi.org.10.1016/j. ajog.2014.10.1107 
  4. Geisler S, Speiser S, Speiser L,  Heinze G, Rosenthal A, Speiser P (2016)  Short-Term Efficacy of Trichloroacetic  Acid in the Treatment of Cervical In 

traepithelial Neoplasia. Obstet Gynecol  127:353-359. https://doi.org.10.1097/ AOG.0000000000001244 

  1. Rezwan K, Meier LP, Gauckler LJ (2005)  Lysozyme and bovine serum albumin  adsorption on uncoated silica and AlOOH coated silica particles: the influence of posi tively and negatively charged oxide surface  

coatings. Biomaterials 26:4351-4357. 10. Barrett EG, Johnston C, Oberdorster  G, Finkelstein, J N (1999) Silica binds  serum proteins resulting in a shift of the  dose-response for silica-induced chemo kine expression in an alveolar type II cell  line. Toxicol Appl Pharmacol 161:111- 122.  

  1. Murray JP, Laband SJ (1979) Degra dation of poliovirus by adsorption on in organic surfaces. Appl Environ Microbiol  37:480-486. 
  2. Gordienko AS, Kurdish IK (2007).  [Electrical properties and interaction with  silicon dioxide particles of Bacillus subtilis  cells]. Biofizika 52:314-317. 
  3. Kuklinski B, Kössler P, Fuchs N Use  of Selenite-Containing Compounds to be  topically or buccally administered. Euro pean Patent Office, EP No. 1 450 825 B1,  published 13.08.2008; WO2003047604A,  

WIPO (PCT) International application.  14. Chen Wongworawat Y, Filippova  M, Williams VM, Filippov V, Duerksen Hughes PJ (2016) Chronic oxidative  stress increases the integration fre quency of foreign DNA and human papil lomavirus 16 in human keratinocytes. Am  J Cancer Res 6:764-780.  

  1. Sgambato A, Zannoni GF, Faraglia  B, Camerini A, Tarquini E, Spada D, Cit tadini A (2004) Decreased expression of  the CDK inhibitor p27Kip1 and increased  oxidative DNA damage in the multistep  process of cervical carcinogenesis. Gy necol Oncol 92:776-783.  
  2. Huber J, P tsch B, Gantschacher  M, Templ M (2016) Routine Treatment  of Cervical Cytological Cell Changes:  Diagnostic Standard, Prevention and  Routine Treatment of Cervical Cyto 

logical Cell Changes – An Assessment of  Primary and Secondary Prevention and  Routine Treatment Data in the Context  of an Anonymous Data Collection from  Practicing Gynaecologists; an Academic,  Non-Interventional Study. Geburtshilfe  Frauenheilkd 76:1086-1091.  

  1. Wentzensen N, Clarke MA, Bremer  R, Poitras N, Tokugawa D, Goldhoff PE,  Castle PE, Schiffman M, Kingery JD,  Grewal KK, Locke A, Kinney W, Lorey  TS (2019) Clinical Evaluation of Human  Papillomavirus Screening With p16/Ki-67  Dual Stain Triage in a Large Organized  Cervical Cancer Screening Program.  JAMA Intern Med 179: 881–888. 
  2. Castle PE, Adcock R, Cuzick J,  Wentzensen N, Torrez-Martinez NE, Tor res SM, Stoler MH, Ronnett BM, Joste  NE, Darragh TM, Gravitt PE, Schiffman  M, Hunt WC, Kinney WK, Wheeler CM  (2019) Relationships of p16 Immuno histochemistry and Other Biomarkers  With Diagnoses of Cervical Abnormalities:  Implications for LAST Terminology. Arch  Pathol Lab Med https://doi: 10.5858/ arpa.2019-0241-OA. 
  3. Clarke MA, Cheung LC, Castle PE,  Schiffman M, Tokugawa D, Poitras N,  Lorey T, Kinney W, Wentzensen N (2019)  

Five-Year Risk of Cervical Precancer  Following p16/Ki-67 Dual-Stain Triage  of HPV-Positive Women. JAMA Oncol  5:181-186.  

  1. Melnikow J, Henderson JT, Burda  BU, Senger CA, Durbin S, Weyrich MS  (2018) Screening for Cervical Cancer  With High-Risk Human Papillomavirus  Testing: Updated Evidence Report and  Systematic Review for the US Preventive  Services Task Force. JAMA 320:687-705.  21. Negri G, Vittadello F, Romano F,  Kasal A, Rivasi F, Girlando S, Mian C,  Egarter- Vigl E (2004) P16INK4a expres sion and progression risk of low-grade in 

traepithelial neoplasia of the cervix uteri.  Virchows Arch 445:616–620. 

  1. Zhang X, Shen D (2018) p16INK4a  and Ki-67 measurement predict progres sion of cervical low-grade squamous in traepithelial lesion. Int J Clin Exp Pathol  11:4109-4116. 
  2. del Pino M, Garcia S, Fusté V, Alonso  I, Fusté P, Torné A, Ordi J (2009) Value  of p16INK4a as a marker of progres sion/regression in cervical intraepithelial  neoplasia grade 1. Am J Obstet Gynecol  201:488.e1-7. https://doi.org/10.1016/j. ajog.2009.05.046 
  3. da Costa LB, Triglia Rde M, França  Junior MC, Andrade LA (2015) p16(INK)  (4a) expression as a potential marker of  low-grade cervical intraepithelial neopla 

sia progression. APMIS 123:185-189. 25. Katki HA, Gage JC, Schiffman M,  Castle PE, Fetterman B, Poitras NE,  Lorey T, Cheung LC, Raine-Bennett T,  Kinney WK (2013) Follow-up testing af ter colposcopy: five-year risk of CIN 2+  after a colposcopic diagnosis of CIN 1  or less. J Low Genit Tract Dis 17(5Suppl  1):S69-77. 

  1. Kalof AN, Evans MF, Simmons Arnold L, Beatty BG, Cooper K (2005)  p16INK4A immunoexpression and HPV  in situ hybridization signal patterns: po tential markers of high-grade cervical in traepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol  29:674-679.  
  2. Benevolo M, Mottolese M, Marandino  F, Vocaturo G, Sindico R, Piperno G, Mari ani L, Sperduti I, Canalini P, Donnorso RP,  Vocaturo A (2006) Immunohistochemical  expression of p16(INK4a) is predictive of  HR-HPV infection in cervical low-grade le sions. Mod Pathol 19:384-391. 
  3. Donnez J (2020) An update on uter ine cervix pathologies related to infertility.  Fertil Steril 113:683-684.  
  4. Sidhu HK, Price JH, McCarron PA,  McCafferty DF, Woolfson AD, Biggart D,  Thompson W (1997) A randomised con trolled trial evaluating a novel cytotoxic  

drug delivery system for the treatment  of cervical intraepithelial neoplasia. Br J  Obstet Gynaecol 104:145–149. 30. Rahangdale L, Lippmann QK, Garcia  K, Budwit D, Smith JS, van Le L (2014)  Topical 5-fluorouracil for treatment of  cervical intraepithelial neoplasia 2: a  randomized controlled trial. Am J Obstet  Gynecol 210:314.e1-314.e8. 

  1. Georgiev D, Karag’ozov I, Velev  M, Makaveeva V (2006) [Three cases  of vaginal adenosis after topical 5-fluo rouracil therapy for vaginal HPV-asso ciated lesions]. Akush Ginekol (Sofiia)  45:59-61. 
  2. Ashrafian L, Sukhikh G, Kiselev V,  Paltsev M, Drukh V, Kuznetsov I, Muyzh nek E, Apolikhina I, Andrianova E (2015)  Double-blind randomized placebo-con trolled multicenter clinical trial (phase  IIa) on diindolylmethane’s efficacy and  safety in the treatment of CIN: impli cations for cervical cancer prevention.  EPMA J 6:25. 
  3. Van Pachterbeke C, Bucella D,  Rozenberg S, Manigart Y, Gilles C, Lar simont D, Vanden Houte K, Reynders  M, Snoeck R, Bossens M (2009) Topical  treatment of CIN2+ by cidofovir: results  of a phase II, double-blind, prospective,  placebo controlled study. Gynecol Oncol  115:69–74. 
  4. Grimm C, Polterauer S, Natter C,  Rahhal J, Hefler L, Tempfer CB, Georg  Heinze G, Stary G, Reinthaller A, Paul  Speiser P (2012) Treatment of cervical  intraepithelial neoplasia with topical im 

iquimod: a randomized controlled trial.  Obstet Gynecol 120:152–159. 

  1. Wouters T, Hendriks N, Koeneman  M, Kruse A-J, van de Sande A, van  Beekhuizen HJ, Gerestein KG, Bekkers  RLM, Jurgen M.J. Piek JMJ (2019) Sys 

temic adverse events in imiquimod use  for cervical intraepithelial neoplasia – A  case series. Case Rep Womens Health  21: e00105. https://doi.org: 10.1016/j. 

crwh.2019.e00105 

  1. Koeneman MM, Kruse AJ, Kooreman  LF, Zur Hausen A, Hopman AH, Sep SJ,  Van Gorp T, Slangen BF, van Beekhuizen  HJ, van de Sande AJ, Gerestein CG, Nij 

man HW, Kruitwagen RF (2017) Prelimi nary stop of the TOPical Imiquimod treat ment of high-grade Cervical intraepithe lial neoplasia (TOPIC) trial. BMC Cancer  

17:110. 

  1. Norenhag J, Du J, Olovsson M, Ver straelen H, Engstrand L, Brusselaers N  (2020) The vaginal microbiota, human  papillomavirus and cervical dysplasia:  a systematic review and network meta analysis. BJOG 127:171-180.  

 

Останні статті

Вагінальний гель з адсорбуючими та антиоксидантними властивостями призводить до зникнення ВПЛ-інфекції з високим ризиком і пов’язаних з онкомаркерами р16/Кі-67 патологічних цитологічних змін у шийці матки: апостеріорний аналіз підгруп, які брали участь у проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні щодо ЦІН2 і позитивних за р16 ЦІН1
By: Виктория Ħ 16th, 2022
Нові підходи у терапії передракових станів шийки матки
By: Виктория Ħ צ 11th, 2022
DeflaGyn® Вагінальний гель Вперше -демонстрація ефективності неруйнівного місцевого лікування шийки матки у жінок, позитивних за p16/Ki-67 та hr-HPV.
By: Виктория צ Ӧ 4th, 2022
Лікування за допомогою інтравагінального гелю з діоксидом кремнію, селенітом і лимонною кислотою з метою сприяння регресії ASC-US, LSIL, ASC-H, HSIL, покращенню статусу щодо p16/Ki67 і кліренсу ВПЛ з високим ризиком у матеріалі з шийки матки
By: Виктория Ħ Ӧ 3rd, 2022

Додайте коментар